2024-07-25
蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)介导的癌蛋白降解是一种有效的肿瘤治疗策略。然而，目前PROTACs的临床应用仍会受到水溶性差以及脱靶不良反应等问题的阻碍。有鉴于此，华南理工大学袁友永研究员开发了一种超声(US)激活的PROTAC前药（NPCe6+PRO），以通过时空可控的方式实现高效的声免疫治疗。超声辐照具有穿透深层组织的能力，可激发Ce6产生ROS，促进声动力治疗(SDT)，并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。与此同时，产生的ROS可通过ROS响应机制切割酮缩硫醇(TK)连接子，进而能够在深部组织中实现PROTAC前药的按需激活。实验结果表明，激活的前药会导致靶蛋白BRD4发生降解，并且能够同时逆转与SDT过程相关的PD-L1表达上调。在裸鼠原位胰腺癌模型中，NPCe6+PRO联合超声刺激可有效抑制肿瘤的生长。参考文献：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c02287[查看详情]
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2024-07-17
构建具有生物细胞某些复杂行为的合成细胞是一个根本性的挑战，一个主要的限制是物质穿过人工细胞膜屏障的运输，这对维持细胞内的生化反应和代谢非常重要。为了应对这一挑战，来自上海交通大学的Nan-Nan Deng等人开发了一种界面能介导的脂质体膜体运输策略。该研究开发的策略中，通过控制界面张力，单层脂质体可以可逆地吞噬和排泄微滴，揭示出生命样行为的基本形式；此外，该研究发现，大量跨膜转运可以受到各种环境刺激的调节，如溶剂蒸发、温度和渗透压，并与生物分子的转运相结合，包括酶底物、离子和DNA分子，这一研究结果突出了复杂的膜动力学和重塑的一般机制，为合成细胞、微型机器人和药物载体中高阶细胞样特征的发展提供了机会。参考文献：https://doi.org/10.1038/s44286-024-00088-4[查看详情]
2024-06-28
在“免疫冷”肿瘤中，免疫抑制细胞的上调和淋巴细胞的浸润不足等问题都会导致肿瘤对免疫治疗的产生抗性。有鉴于此，华东理工大学张伟安教授开发了一种具有双酶活性的光敏纳米酶(PBAF)，并将其用于重塑肿瘤的免疫抑制微环境(TIME)，以诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的肿瘤浸润。PBAF具有类过氧化物酶(POD)活性和类谷胱甘肽氧化酶(GSHOx)活性，其在750 nm激光的照射下能够增强肿瘤部位的氧化应激。在动物实验中，该过程能够重塑TIME，诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向免疫刺激型M1表型转化，并且可以清除髓源性抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)。与此同时，PBAF还可以促进树突状细胞(DCs)的成熟，增强CTLs向肿瘤的浸润。实验结果表明，PBAF能够有效重塑TIME和增强免疫应答，以抑制恶性肿瘤的复发和转移。参考文献：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961224001947[查看详情]
2024-06-14
癌症疫苗在接种后需要选择性地激活不同的效应细胞群和通路以产生有效的抗肿瘤免疫。有鉴于此，美国西北大学Nathan C. Gianneschi和Bin Zhang利用能够诱导定向免疫激活的模块化疫苗接种平台技术开发了一种能够产生强大的T细胞应答的治疗方法（即类蛋白聚合物(PLP)）。PLPs具有增强的蛋白水解抗性，可被抗原提呈细胞(APCs)高效摄取，并且能够增强载荷特异性T细胞应答。实验可通过改变关键的设计参数（即载荷连接化学、聚合程度和侧链组成）实现对疫苗制剂的优化。研究发现，利用与稀释量的寡聚(乙二醇)(OEG)共聚的胞内裂解二硫键将抗原连接到聚合物骨架上可实现抗原免疫原性的最大化载荷特异性增强，进而能够改善树突状细胞(DC)的活化和抗原特异性T细胞应答。在B16F10、TC-1或MC38肿瘤小鼠模型中接种后，携带gp100、E7或adpgk多肽的PLPs可在无需佐剂的情况下显著提高荷瘤小鼠的生存率。实验结果表明，携带gp100的PLPs在与两种不同的干扰素基因刺激因子(STING)激动剂进行联合应用时能够表现出协同的治疗作用，该策略可在B16F10荷瘤小鼠模型中产生增强的抗肿瘤CD8+ T细胞免疫，以抑制肿瘤生长。在与人乳头瘤病毒相关的TC-1模型中，基于PLP和2′3′-cGAMP的联合治疗策略能够完全消除40%的小鼠肿瘤，并且可以通过产生持久的免疫记忆对肿瘤再攻击表现出治愈性保护作用。此外，PLPs也能够在冻干状态下被长期保存，并且具有高度的可调性，因此其有望发展成为一种通用的癌症疫苗平台。参考文献：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c05340[查看详情]
2024-05-29
炎症性肠病(IBD)会导致肠道微环境和菌群稳态发生多方面紊乱。由于多酚具有广泛的生物活性和高度的生物相容性，因此基于多酚的协同平台在重塑IBD微环境和调节微生物群等方面表现出了广阔的应用前景。有鉴于此，浙江工业大学靳远祥教授利用多酚纳米结构的协同组装来修饰益生菌，并同时将其用于递送IBD治疗药物。受单宁酸(TA)独特结构的启发，研究者利用可自聚合的苯二硫醇(BDT)和TA制备了pBDT-TA纳米结构，该结构可在体外表现出优异的抗氧化和抗炎性能。随后，研究者将pBDT-TA和海藻酸钠(SA)逐层包被到大肠杆菌Nissle 1917表面，构建了协同平台EcN@SA-pBDT-TA。研究发现，修饰后的益生菌能够表现出增强的氧化/炎症应激抵抗力，并且可以在IBD小鼠模型的结肠中实现更好的积累和保留。实验结果表明，EcN@SA-pBDT-TA可通过控制炎症反应、修复肠道屏障和调节肠道菌群等机制减轻葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎。因此，EcN@SA-pBDT-TA介导的IBD药物递送能够在DSS小鼠模型中实现更好的治疗效果。综上所述，该研究构建的多酚纳米结构修饰的益生菌有望为开发IBD协同治疗平台提供一个新的方案。参考文献：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00830[查看详情]
2024-05-20
治疗诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)会启动先天和适应性免疫应答，以增强抗肿瘤疗效。然而，死亡细胞释放的ICD信号往往会被树突状细胞(DC)表面的TIM-3受体所隔离，从而阻碍免疫监视。有鉴于此，上海交通大学季晓媛研究员、宋海云研究员和上海师范大学陈楠教授制备了可拆卸的冠层纳米颗粒(NPs)，并将其作为一种时空可控的纳米载体以耦合肿瘤细胞介导的ICD诱导和DC介导的免疫感知。 该纳米粒子负载了ICD诱导剂米托蒽醌(MTO)，并被对氧化还原不稳定的抗TIM-3(αTIM-3)抗体冠层包裹，具有可分离的核壳结构。在肿瘤微环境中，抗体冠层会在高水平的胞外活性氧作用下发生降解，以暴露负载MTO的NP内核，从而诱导ICD，并释放功能性αTIM-3分子，实现DC敏化。全身给药后，冠层修饰的NPs可促进DC成熟，增强细胞毒性T细胞募集，提高肿瘤对免疫检查点阻断的敏感性，并且可以有效预防MTO的副作用。综上所述，该研究开发的新型纳米平台可充分利用宿主免疫以实现癌症治疗。参考文献：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202313097[查看详情]
