2019-08-09
癌症相关性系统性炎症与癌症患者的不良结局存在密切联系。对于大多数的人类上皮细胞肿瘤而言，全身性的中性粒细胞/淋巴细胞比例增高与较低的总生存率相关，同时，研究显示中性粒细胞与肿瘤转移存在因果联系。然而，目前尚不清楚决定肿瘤宿主之间系统性中性粒细胞异质性的内在肿瘤机制。在本次研究中，我们选取了16种不同的乳腺癌基因工程小鼠模型，揭示了癌细胞固有p53作为促转移中性粒细胞关键调控因子的作用。相关机理显示，癌细胞p53的缺失可诱导WNT配体的分泌，刺激肿瘤相关巨噬细胞产生IL-1β，进而引发全身性炎症。通过药理学及基因学封闭p53基因缺失型癌细胞分泌WNT蛋白，可逆转巨噬细胞产生IL-1β以及随后的中性粒细胞炎症，最终可减少癌转移的发生。总而言之，我们证明了p53缺失、WNT配体分泌、系统性中性粒细胞增多之间存在的机制性联系，而中性粒细胞的增多可加速癌转移进程。这些发现阐明了乳腺癌基因组成在转移前系统性炎症中的决定性作用，并且，为癌症患者的个性化免疫干预策略奠定了基础。 原文：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1450-6 [查看详情]
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2019-07-17
N6-腺苷酸甲基化(m6A)是信使RNA(mRNA)中最常见的修饰，约25%的mRNA至少含有一个m6A位点。m6A是多种细胞及生理过程所必须的。尽管mRNA中m6A的存在可通过不同的途径影响其自身命运，但是，目前尚不清楚m6A是如何指导这一过程的，以及为什么m6A在不同细胞环境中的影响会有变化。2019年7月11日，来自Cornell University 的Samie R. Jaffrey课题组在Nature上发表文章，报道了细胞溶质中的m6A-结合蛋白YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3在体外及细胞内的液-液相分离(liquid-liquid phase separation)，包含多个（而不是单一）m6A位点的mRNA可显著促进这一分离。 参考文献：[1] Ryan J. Ries, Sara Zaccara, Pierre Klein, et al. m6A enhances the phase separation potential of mRNA [J].Nature, 2019, DOI: 10.1038/s41587-019-1374-1. [查看详情]
2019-07-15
随着许多生物药物的专利即将过期，生物仿制药的发展将进入高潮。 生物药物(生物制剂)是药品“武器库”的重要组成部分，通常是采用生物工程技术，在活细胞中产生的。这类药物包括用于治疗癌症、类风湿性关节炎、银屑癣等疾病的抗体药物，也包括改善糖尿病、遗传性酶缺陷等疾病的重组蛋白。2008年至2017年，美国食品药品监督管理局批准的药物中有22%为生物制剂[1]。现在，它们是患者以及医疗保健提供者的一项主要开支，也是药品制造商的一笔巨大收入：2017年，美国大约40%的药品支出是用于生物制剂。因为，这类药物是市场上最贵的。生物仿制药是生物制剂的仿制品，其目的是为了缓解与生物制剂相关的财政负担，同时，这也给药品生产商一次机会，就像仿制药为患者提供了一个相较于原研药更加优惠的选择。仿制药是从2006年开始进入市场的，但是伴随着越来越多的生物制剂临近专利保护截止日期，许多分析师预计生物仿制药市场将迎来爆炸式增长。 但是，研制一种新的生物仿制药远比生产一种常规的小分子药物复杂。生物制剂具有异常的复杂性结构，以至于制造商永远不能制造出完全相同的生物仿制药——即使是药物生产细胞的种类或者其生长环境的微小变化，都会生产出一种完全不同的产品。 因此，生物仿制药的生产商必须以可获得的公开信息为基础，尽全力确定生物制剂的结构及组成，然后开展逆向工程来研究药物的生产过程。最后，他们必须严格地确定，仿制药能尽可能地模范原药的行为。 [1] Ameet Sarpatwari, Rachel Barenie, Gregory Curfman, et al. The US Biosimilar Market: Stunted Growth and Possible Reforms [J]. Clin Pharmacol Ther, 2019,105: 92–100. 原文来源：https://www.nature.com/articles/d41586-019-01400-6 [查看详情]
2019-07-12
有些细菌可以在物种内部以及物种之间转移自身的DNA片段。这些DNA片段被设计成“特洛伊木马”分子，可释放出一种毒素，选择性地杀死抗生素耐药性霍乱弧菌。 在世界范围内，感染性细菌的抗生素耐药性问题日益严重，这很大程度上是由于抗生素的过度使用导致的。近期，López-Igual等人在Nature Biotechnology上报道了一种巧妙的方式，可以从内部选择性地杀死抗生素耐药性霍乱孤菌(可引发霍乱)[1]。研究人员旨在提供一种高靶向性的治疗方案，用于替代现有的广谱抗生素。 目前，抗生素滥用已经引发了一系列问题，其中之一就是抗生素耐药性的出现。另一个问题是，典型的广谱抗生素不仅会影响目标致病菌，还可能会影响机体正常的有益菌，这些有益菌可以保护我们免受感染，并且，在体重、情绪、过敏等方面产生影响。细菌可以在细胞接触的过程中转移特定的基因材料(“可移动”DNA)，这一过程被称为“结合”(conjugation)。López-Igual等人[1]所开发的新方法以此为基础，利用了这一现象，将一组编码毒素(CcdB蛋白)及其解毒剂(CcdA蛋白)的基因，从供体细菌转移至其“邻居”中。研究人员设计该系统旨在使毒素只在霍乱孤菌中产生，解药只在抗生素敏感性霍乱孤菌中产生，这样这有抗生素敏感性霍乱孤菌会被杀死。 如果毒素及其解毒剂的基因被插入到了霍乱弧菌以外的细菌，那么，由于缺少合适的转录因子，毒素和解毒剂将不会被表达；如果接受者是抗生素敏感性霍乱弧菌，毒素及其解毒剂将被表达，被表达的毒素因含有一段内含肽而不具备功能，后期，即使内含肽被移除，毒素也会因为解毒剂的存在不能发挥作用，细菌也将存活；如果接受者是抗生素耐药性霍乱弧菌，解毒剂的表达将会被SetR蛋白抑制，SetR蛋白的编码基因有助于细菌抗药性的产生。 参考文献：[1] Rocío López-Igual, Joaquín Bernal-Bayard, Alfonso Rodríguez-Patón, et al. Engineered toxin–intein antimicrobials can selectively target and kill antibiotic-resistant bacteria in mixed populations [J]. Nature Biotechnology ,2019,37(7). DOI: 10.1038/s41587-019-0105-3. 原文来源：https://www.nature.com/articles/d41586-019-01852-w [查看详情]
2019-07-08
世界卫生组织调查显示，慢性病的发病原因60%取决于个人的生活方式，营养是重要的驱动因素。饮食习惯可以影响到心脏健康等许多危险因素，从而导致心脑血管疾病等慢性病的发生，而这些慢性病是全球死亡的主要原因之一。超加工食品是在已经加工过的食品基础上再加工的食品，这类食品通常含有五种以上工业制剂，它们食用方便、口感美味、低成本高利润，包括腌制类、油炸类、加工肉类、蜜饯类、罐头类等。常食用超加工食品等不健康的饮食习惯，是全球疾病负担的主要原因之一。超加工食品在全球盛行，却很少有研究显示高消费超加工食品的不利影响。2019年5月29日，两个独立的研究组在国际顶级医学期刊BMJ 连续发表了2项研究，表明超加工食品与过早死亡及心血管疾病存在明显关联：Anaïs Rico-Campà等人在BMJ 在线发表题为“Association between consumption of ultra-processed foods and allcause mortality: SUN prospective cohort study”的研究论文。该研究将食品由从未加工到超加工分为了四类，并通过在20多年间追踪西班牙的19899人（研究期间有335位参与者死亡），发现每天吃五份或以上的超加工食品，会导致死亡风险增加52%，每多吃一份，死亡风险增加18%，癌症是主要死因，平均死亡年龄为58岁相对于普通民众的平均寿命82岁明显降低。Bernard Srou等人在BMJ 在线发表题为“Ultra-processed food intake and risk of cardiovascular disease: prospective cohort study (NutriNet-Santé)”的研究论文，该研究通过在2009年至2018年调查105159位18岁以上的人的饮食习惯，表明超加工食品与心血管疾病（全球主要死因）之间存在明显关联。世界卫生组织制定了2013-2020年全球非传染性疾病（NCD）行动计划，目标为到2025年，使四种主要的全球非传染性疾病（包括心血管疾病、慢性呼吸道疾病、癌症、糖尿病）的死亡率降低25%，并改善风险因素（包括肥胖、糖尿病、血压升高、吸烟、盐摄入量等）的流行程度。如果达到目标，2010年到2025年，主要的四种非传染性疾病的男性死亡率可以降低22%，女性死亡率降低19%。 来源：http://www.cncbd.org.cn/News/Detail/8532[查看详情]
2017-10-29
创伤弧菌是一类让人类谈“菌”色变的病原细菌，俗称“吃人肉细菌”。如处理海鲜时如不小心扎了手，创伤弧菌就有可能趁虚而入，迅速引发败血症、组织坏死等，致死率极高。浙江大学生命科学研究院教授朱永群团队近日发现这类病原菌的一项“攻术”，它分泌的毒素会定向“冻”住宿主细胞的信号通路，让细胞动弹不得甚至“散架”。相关成果论文在10月27日上线的《科学》杂志发表，该项研究推动了人们对于病原菌致病分子机制的深入理解，将有助于研发针对创伤弧菌和霍乱弧菌等致病菌的新型抗菌药物。记者了解到，这项研究不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解，而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。据悉，创伤弧菌、霍乱弧菌等病原菌会分泌一类MARTX毒素，这类毒素由4000多个氨基酸残基组成，它穿过细胞质膜时，会把自己“切割”成一小段一小段，效应因子进入到细胞质中，RID就是其中的一个，它在MARTX毒素家族中广泛存在。朱永群团队的研究指出，RID在细胞里实施的事就是锁定并“冻住”Rac1。Rac1平时循环于细胞膜和细胞质之间，作为一种关键信号分子，参与肌动蛋白细胞骨架的信号调节。就像人类有了骨骼才能运动，肌动蛋白细胞骨架不但支撑出细胞的形状，并为其实现迁移、变形等功能提供了基础。此外，Rac1还参与细胞产生抗菌氧自由基的产生。RID特异地识别Rac1后，会对其进行修饰。修饰后的Rac1 “变样”了，多了一些长长的“脂肪链”。这些“链条”不但让Rac1滞留在细胞膜不能动弹，还屏蔽了Rac1重要的功能区域，阻断了它与上下游的信号传递。这样一来，关键信号分子Rac1就像被RID点了穴，束缚了“手脚”，无法调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路，从而破坏了宿主细胞的结构和功能。记者了解到，巨噬细胞作为最重要的天然免疫细胞之一，广泛存在于我们的身体中，它们原本舒展着身体，灵活地追逐吞吃入侵的细菌，并释放抗菌氧自由基。但一旦被MARTX毒素的效应因子RID得逞，它们就变形成为圆乎乎的毫无用处的“球”。并为细菌进一步入侵机体开辟了通途。在感染实验中，朱永群团队清晰地证实了，RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这是创伤弧菌和霍乱弧菌等抵抗宿主免疫防御的一个重要“杀手锏”。“75%感染创伤弧菌的患者会在48小时内死亡，目前用于治疗创伤弧菌的抗生素效果还不是很理想。同时，霍乱弧菌等病原菌的耐药性也越来越强。在研究中，我们发现缺失了RID基因的创伤弧菌完全不能使感染的小鼠死亡，说明RID对创伤弧菌的致病性至关重要，这一发现将有利于我们研发有效的针对创伤弧菌及霍乱弧菌等病原菌的新型抗菌药物。”朱永群说。来源：http://www.cncbd.org.cn/News/Detail/7303 [查看详情]
